Деятельность архимандрита Иринея на посту ректора семинарии была замечена Синодом, и в 1824 году он вызывается в Петербург на чреду священнослужения и проповедания Слова Божия, — обычная практика, предшествовавшая архиерейскому посвящению. Через два года он возглавил Пензенскую кафедру.

Первые печатные воспоминания об Иринее Нестеровиче относятся к тому времени, когда он был архимандритом и преподавал Закон Божий в первом кадетском корпусе. Н. С. Лесков почти дословно передает стенографически записанные воспоминания бывшего кадета (впоследствии основателя издательства «Общественная польза») Г. Д. Похитонова. «Он был очень уважаем Перским (директором) и всеми офицерами, а кадетами любим удивительно, — сообщает Похитонов, — он навеки меня облагодетельствовал, образовав мое религиозное чувство. Да и для многих он был таким благодетелем. Он учил в классе и проповедывал в церкви, но мы никогда не могли его вволю наслушаться. Когда нас выпускали в сад, он тоже приходил туда с нами разговаривать... и он ходил, окруженный целой толпой кадет, которые теснились вокруг него... Каждое слово его ловили... Мы перед ним все были открыты; выбалтывали ему все наши горести.

Проповеди его были неподготовленные, очень простые и теплые, всегда направленные к подъему наших чувств в христианском духе, и он произносил их прекрасным звучным голосов, который долетал во все углы церкви. Уроки же его, или лекции его отличались необыкновенной простотой и тем, что мы могли его обо всем спрашивать и прямо, ничего не боясь высказывать ему наши сомнения и беседовать».

Здесь в кадетском корпусе у него произошло столкновение с директором Пажеского и Сухопутного корпусов и членом совета о военных училищах, генерал-адьютантом Н. И. Демидовым. В результате этого столкновения архим. Иринея убрали из корпуса и назначили епископом Пензенским. В то время это представляло почетную ссылку.

31 января 1826 г. хиротонисан во епископа Пензенского и Саратовского. Однако в Пензу он сразу приехать не смог, поскольку события чрезвычайной важности задержали его в Петербурге. 19 ноября 1825 года в Таганроге скончался император Александр I, и 27 ноября эта весть достигла Петербурга. Неожиданная смерть Александра I и отказ от престола его брата Константина Павловича породили в столице напряженность, которая разрешилась восстанием декабристов на Сенатской площади 14 декабря 1825 года во время приведения к присяге войск новому императору Николаю I. 28 февраля 1826 года в Царское Село было доставлено тело Александра I, 13 марта погребенное в Петропавловском соборе, недалеко от которого, в Алексеевском равелине, уже находились декабристы, ожидавшие своей дальнейшей участи. В числе встречавших погребальную процессию с гробом Александра I на границе Новгородской и Санкт-Петербургской губерний был и епископ Ириней.

Он находился в Петербурге до середины июля 1826 года, так что был свидетелем и вынесения приговора декабристам, и, возможно, свидетелем казни 13 июля пятерых мятежников, и уж во всяком случае, участником молебствия на Сенатской площади, состоявшегося на следующий день после казни декабристов. В ближайшие после этого дни Николай I отбыл для коронования в Москву, где 19 июля состоялось молебствие по случаю подавления восстания. 22 августа епископ Ириней в числе других священнослужителей присутствовал на короновании Николая I в Москве.